Dominikli bir baba ve Porto Rikolu bir annenin çocuğu olarak 1978'de Passaic, New Jersey'de doğdu. 9 yaşında babasını bir trafik kazasında yitirince annesiyle birlikte Dominik Cumhuriyeti'ne taşındı. Burada dans ve baleyle ilgilendi. Lise yıllarında New York'a döndü ve bu kez tiyatro yapmaya başladı. Hala eğitimi sürerken ilk kez bir televizyon dizisinde, Law & Order'ın 13 Ekim 1999 tarihli bölümünde oynadı ve profesyonel oyunculuk yaşamı başlamış oldu. Bir grup dansçının hikâyesini anlatan 2000 yapımı Center Stage filmindeki Eva Rodriguez rolüyle daha fazla dikkat çekti, ancak bu rol nedeniyle okulu bırakmak zorunda kaldı. 2002 yılında Britney Spears'ın Crossroads filminde ve Drumline adlı komedi filminde oynadı. Daha sonra Anamaria adlı bir korsanı canlandırdığı 2003 yapımı Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl filminde rol aldı. Devamında 2004 yılında The Terminal ve 2005 yılında Guess Who filmlerinde oynadı. Juan Luis Guerra'nın "La llave de mi corazón" adlı şarkısının klibinde rol aldı.
Dünya çapında çok daha büyük şöhrete kavuşması, 2009 yılıyla oldu. Star Trek filminde Nyota Uhura rolüyle beğeni topladı. Aynı yıl James Cameron'un Avatar filminde başrolde yer aldı ve gişede müthiş bir iş yapan bu filmde Neytiri adlı bir Na'vi prensesini canlandırdı. Star Trek serisinin ikinci filmi Star Trek Into Darkness ve üçüncü filmi Star Trek Beyond'da Uhura rolünü sürdürdü. 2014'te Galaksinin Koruyucuları filminde de Gamora'yı canlandırdı. 2016'da ünlü blues piyanisti Nina Simone'nin hayatını anlatan filmde başrolde oynadı.
2013 yılında İtalyan Marco Perego ile evlenen Saldana'nın 2014'te Bowie Ezio Perego-Saldana ve Cy Aridio Perego-Saldana adında ikiz erkek çocukları dünyaya geldi.
