Grace 1978'de New York'ta doğdu. Pat ve John Grace'in çocuğu olan oyuncunun Jenny adında bir kız kardeşi vardı. Çocukluk ve gençlik yılları Darien, Connecticut'ta geçti. 1998'de başlayan That '70s Show dizisinde, 7 sezon boyunca Eric Forman karakterini canlandırmasıyla ünlendi. Ayrıca Steven Soderbergh'in Traffic filmindeki Seth Abrahams, Mona Lisa Gülüşü'ndeki Tommy Donegal rolleriyle dikkat çekti. 2007 yapımı Örümcek Adam 3 filminde Peter Parker'ın ezeli düşmanlarından Eddie Brock'u, yani Venom'u canlandırdı.
Kariyerinin sonraki yıllarında Interstellar, American Ultra, BlacKkKlansman gibi filmlerde oynadı.
2016'da aktris Ashley Grace (Hinshaw) ile evlendi. 2017'de Mabel Jane Grace adlı bir kızı dünyaya geldi.
