1958'de Pennsylvania'nın Meadville kentinde dünyaya geldi. Dört çocuğun ikincisi olup Joe ve Dorothy Stone'nın kız çocuğudur. Saegertown, Pennsylvania'daki Saegertown Lisesi'nden mezun oldu. Edinboro Üniversitesi'nde okurken bazı yerel güzellik yarışmalarına katıldı. Modellik yapabilmek için okulu yarım bırakarak New York'a taşındı ve Ford Model Ajansı'yla çalışmaya başladı. Modellik işleri için Avrupa'da bulunduğu dönemde oyuncu olmaya karar vererek Amerika'ya döndü. Woody Allen'ın Stardust Memories (1980) filmindeki figüranlık deneyiminden sonra Deadly Blessing (1981) adlı korku filminde rol aldı. Bay City Blues dizisinde Patrick Cassidy'nin canlandırdığı beyzbol oyuncusunun eşi rolünde oynadı, ancak dizi 4 bölüm sonunda yayından kaldırıldı.
1990'da Gerçeğe Çağrı (Total Recall) filminde Arnold Schwarzenegger ile başrolde oynayan Stone, 1992 yapımı Temel İçgüdü filmiyle müthiş bir patlama yaparak tüm dünyada tanındı. Catherine Tramell rolüyle tüm dünyaca tanınan 'seks sembolleri' arasında yerini aldı. Bu rol sayesinde ayrıca En İyi Kadın Oyuncu dalında ilk Altın Küre adaylığını kazandı. 1993 yapımı gerilim filmi Sliver'da başrolde oynadıktan sonra 1995'te Martin Scorsese'nin Robert De Niro ve Joe Pesci'li Casino filminde Ginger karakterini canlandırdı. Bu sefer Altın Küre'yi kazanmayı başaran Stone, ilk ve tek Oscar adaylığını da bu rolle elde etti. 1990'ların en popüler oyuncuları arasında olan Stone'un Sphere (1998), The Mighty (1998) ve The Muse (1999) gibi filmleri de beğeni kazandı. 2003 yılında The Practice dizisinin 8. sezonunda tanrıyla iletişim kurabildiğine inanan bir avukatı 3 bölüm canlandıran Stone, En İyi Kadın Konuk Oyuncu dalında Emmy Ödülü'nün sahibi oldu. 2005'te Jim Jarmusch'un yönettiği ve Bill Murray'nin başrolde oynadığı Kırık Çiçekler (Broken Flowers) filminde Don'un eski sevgililerinden Laura'yı canlandırdı. 2006'da Temel İçgüdü 2'de yine Catherine karakteriyle başrolde oynadı. Türkiye'nin o dönemki popüler dizilerinden Kurtlar Vadisi'nin final bölümünde bir başka ünlü Amerikalı oyuncu Andy Garcia ile birlikte rol aldı. Sonraki yıllarda sinema filmlerinden çok TV ve DVD filmlerinde yer alsa da, Lovelace, Fading Gigolo, Mothers and Daughters ve The Disaster Artist gibi yapımlarda yer aldı.
Yapımcı Michael Greenburg (1984-1990) ve Phil Bronstein (1998-2004) ile 2 evlilik yapan Stone, Roan Joseph Bronstein (2000), Laird Vonne (2005) ve Quinn Kelly Stone (2006) adlarında 3 erkek çocuk evlat edinmiştir.
