Kendisine seçtiği ve emin adımlarla ilerlediği bu yoldaki ilk deneyimi 25 yaşında Wings dizisinin bir bölümünde oynamak olan Matthew Fox, aynı sene içerisinde kısa süren dizi Freshman Dorm'da başrollerden biri olmayı üstlendi. 1993'de My Boyfriend's Back ile ilk kez daha büyük bir yapımda yer bulmasına kadar hep yardımcı rolleri üstlenmiş olan Fox, 1994'de Party Five adlı dizide, anne ve babasını araba kazasında kaybetmiş beş kardeşten birini (Charlie Salinger) canlandırdı. Bu rol sayesinde birçok dergide yer almayı başaran oyuncu aynı zamanda kendisine genç kızlardan oluşan ciddi bir hayran kitlesi de oluşturmuş oldu. 1996'da People Magazine tarafından oluşturulan Dünyanın 50 En Güzel İnsanı listesinde yer almaya layık görülen Fox, altı sezon sonra Party Five dizisinin sona ermesi ile birlikte bir süre küçük işler yaptı. Bikaç yıl sonra ise The Haunted adlı dizide rl aldı ancak bu sefer bir önceki işi kadar ilgi görmedi.
2004 yılına gelindiğinde ise dönemin en çok konuşulan yapımlarından biri olan Lost dizisinde Dr. Jack Shephard'ı canlandırmaya başlayan Matthew Fox, 2005 yılında bu rolüyle Golden Globe'a aday gösterildi. Ayrıca 2005 Satellite Award ve 2006 Televizyon Oyuncuları Derneği Ödülü'nü (Screen Actors Guild Award) kazandı.
Matthew Fox v 1992 yılından beri evli olduğu Margherita Ronchi’nin Kyle ileByron isimli iki çocukları var.
