1977'de New York'ta doğdu. Yönetmen Stephen Gyllenhaal ve senarist Naomi Achs Foner'ın kızı, aktör Jake Gyllenhaal'ın ablasıdır. Gençlik yıllarını çoğunlukla Los Angeles'ta geçirdi, üniversite eğitimi için tekrar New York'a döndü. Columbia Üniversitesi'nde Edebiyat ve Doğu Dinleri bölümlerinde okudu. İlk oyunculuk deneyimlerini babasının yönettiği Waterland, A Dangerous Woman gibi filmlerde yaşadı. 2001'de kardeşi Jake'e büyük şöhret kazandıran Donnie Darko filminde, gerçek hayattaki gibi ablasını oynadı. 2002 yılında Secretary filmi ile En İyi Aktris - Müzikal veya Komedi dalında Altın Küre'ye aday gösterildi. 2004 yılında Sinema Sanatları ve Bilimleri Akademisi'ne (Academy of Motion Picture Arts and Sciences) katıldı.

2006'da SherryBaby filmi ile bu kez En İyi Aktris - Drama dalında bir kez daha Altın Küre adayı oldu. Batman Begins filminin devam filmi olan The Dark Knight filminde önceden Katie Holmes'un canlandırdığı Rachel Dawes karakterini oynadı. 2010 yılında Crazy Heart filmindeki rolüyle Oscar'a aday oldu. 2013'te aksiyon filmi Beyaz Saray Düştü'de başrolü Channing Tatum ve Jamie Foxx'la birlikte üstlendi. 2017'de başlayan The Deuce dizisinde başrolü James Franco ile paylaştı ve Candy adında bir hayat kadınını canlandırdı.

Aktör Peter Sarsgaard ile 2002 yılından beri beraber olan oyuncu, 2009'da evlendi. Ramona (d. 2006) ve Gloria Ray (d. 2012) adlarında 2 kız çocuğu dünyaya getirdi.