Leto 1971'de Louisiana'nın Bossier City şehrinde doğdu. 1 yaş büyük ağabeyi Shannon Leto da önemli bir müzisyen olmuştur. Annesi Constance Leto'nun anne ve babasıyla büyüdü. Dedesinin Hava Kuvvetleri'nde yer alması nedeniyle çocukluk yıllarında pek çok kez şehir değiştirdi. Annesinin hippi hareketine katılmasıyla çok sayıda farklı sanatçını özgürce yaratılarda bulunabildiği bir ortamda yetişti. Üniversite zamanı geldiğinde, görsel sanatlara ilgisi nedeniyle Philadelphia'daki University of the Arts'a kaydoldu, ancak sonrasında yönetmenliğe merak sarması nedeniyle New York'taki School of Visual Arts'a gitti. Mezuniyetinin ardından da Los Angeles'a giderek oyunculuk yapmaya başladı.
Aktör olarak ilk önemli performansını Jordan Catalano rölünde My So-Called Life adlı dizide gerçekleştirdi. Dizi sadece 1 sezon sürse de Leto'nun Hollywood'da adını duyurmasını sağladı. 1997 yapımı Prefontaine filminde, ünlü atlet Steve Prefontaine'i canlandırdığı filmle büyük beğeni kazandı. Sonrasında İnce Kırmızı Hat (The Thin Red Line, 1998) ve Dövüş Kulübü (Fight Club, 1999) gibi büyük prodüksiyonlarda yardımcı rollerle Hollywood izleyicisinin aklında yer edinmeyi başardı. Kariyerinin dönüm noktası ise 2000 yapımı Requiem for a Dream oldu. Darren Aronofsky'nin yönettiği ve Ellen Burstyn, Jennifer Connelly'nin de yer aldığı filmdeki uyuşturucu bağımlısı Harry rolüyle çok büyük takdir kazandı. 2002'de Dövüş Kulübü'nü de yönetmiş David Fincher'ın sonraki filmi Panik Odası'nda (Panic Room) bir hırsızı, 2004 yapımı Alexander'da da Büyük İskender'in yakın arkadaşı Hephaestion'u canlandırdı. Ardından Savaş Tanrısı (2005), Yalnız Kalpler (2006) ve Bay Hiçkimse (2009) gibi filmlerde oynadı.
2012'de ilk profesyonel yönetmenlik deneyimini Artifact adlı belgeselle yaşadı. 2013'te 4 yıl kadar bir aranın ardından ilk filmi olan Sınırsızlar Kulübü'nde transseksüel Rayon rolüyle bir kez daha ne kadar yetenekli ve rolüne kendini adamış bir oyuncu olduğunu kanıtladı. Bu başarısıyla da En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu dalında Oscar ve Altın Küre'nin sahibi oldu. 2016'da gösterime giren İntihar Timi (Suicide Squad) filminde sinemada en son Heath Ledger'ın canlandırdığı Joker karakterini yine başarıyla oynadı. 2017'de de bilimkurgu klasiği Blade Runner'ın devam filmi Blade Runner 2049'da Niander Wallace rolündeydi.
2017'de vefat eden Playboy'un kurucusu Hugh Hefner'ın hayatını anlatacak filmde Hefner'ı canlandıracaktır.
1990'ların sonu ve 2000'lerin başında Cameron Diaz'la birliktelik yaşamıştır. Aktörlüğü kadar müzisyen yönüyle de ön plana çıkan Leto, 1998'de 30 Seconds to Mars adlı rock grubunu kardeşi Shannon Leto'yla kurmuş, grubun solisti ve gitaristi olarak müzik dünyasında da takdir kazanmıştır.
