1944'te Neptune Township, New Jersey'de doğdu. İtalyan kökenli Daniel DeVito, Sr. ve Julia DeVito'nun tek erkek çocuğuydu. Anne babası ve iki ablasıyla birlikte Asbury Park'ta büyüdü. Oratory Preparatory School'da okudu, sonra American Academy of Dramatic Arts'ta oyunculuk eğitimi gördü. Buradan 1966'da mezun oldu. Sinemada ilk kez dikkatleri çekmesi, 1975 yapımı Guguk Kuşu filmindeki Martini rolü oldu. 1978'den 1982'ye kadar 5 sezon yayınlanan Taxi dizisi sayesinde şöhreti iyice arttı. Louie De Palma karakterini başarıyla vücuda getiren DeVito, bu rolle Altın Küre ve Emmy kazandı. Sonraki yıllarda sinemaya ağırlık verdi. Oscar ödüllü Sevgi Sözcükleri (Terms of Endearment), Amazon'da Fırtına (Romancing the Stone) gibi filmlerin dışında İkizler (Twins) gibi komedi filmlerinde oynadı. İlk uzun metrajlı yönetmenlik deneyimini de 1987 yapımı Annemi Trenden Nasıl Atarım ile yaşadı.
1992 yapımı Batman Dönüyor filminde Batman'in düşmanlarından Penguen'i canlandırdı. Aynı yıl Hoffa'yı hem yönetti, hem de başrolü Jack Nicholson ile paylaştı. 1994'te İkizler gibi yine Arnold Schwarzenegger'le başrolü paylaştığı Ufaklık, Tut Şu Bücürü, Matilda, Los Angeles Sırları, Masumiyetin İntiharı ve Aydaki Adam gibi filmlerle, 1990'ların en verimli oyuncuları arasına adını yazdırdı. 2000'lerde filmlerde oynamaya devam eden DeVito, 2. sezonunda Frank Reynolds rolüyle katıldığı It's Always Sunny in Philadelphia dizisiyle uzun süre televizyon izleyicisiyle buluştu.
DeVito yapımcı kimliğiyle de önemli filmlere katkıda bulundu. DeVito'nun film yapım şirketi olan Jersey Films, Pulp Fiction, Get Shorty, Erin Brockovich, Gattaca ve Garden State gibi filmlerin yapımcılığını üstelenmiştir. Ayrıca Reno 911! adlı tv dizisinin de yapımcısıdır. DeVito 2000 yılında Erin Brockovich filminin yapımcısı olarak En İyi Film Akademi Ödülü'ne aday gösterilmişti.
1982'de Rhea Perlman ile evlendi. Bu evlilikten Lucy DeVito (d. 1983), Grace DeVito (d. 1985) ve Jacob Daniel DeVito (d. 1987) adlı 3 çocuğu oldu.
Kemik gelişimini yavaşlatan Fairbank hastalığı olan DeVito, 1.47 m boyundadır.
