Birmingham, Alabama'da doğan Cox'un babası Richard Lewis Cox (1931–2001) işadamı, annesi Courteney ise ev hanımıydı. Virginia ve Dottie adlı 2 ablası, Richard, Jr. adlı bir ağabeyi vardır. Anne ve babası 1974'te ayrıldı, annesi daha sonra Hunter Copeland adında bir başka işadamıyla evlendi. Üniversite yıllarında mimarlık eğitimi alan Cox, daha sonra oyunculuk ve modellik için okulu bıraktı.

1984'te Bruce Springsteen'in "Dancing in the Dark" şarkısının klibinde oynadı. Sonraki yıllarda TV'de küçük roller almaya başladı. 1987'de sinemaya adım attı. 1994'te ona şöhret kazandıracak olan Friends dizisine Monica Geller rolüyle dahil oldu. Tam 10 sezon boyunca unutulmaz dizinin başrol oyuncusu olarak görev yaptı. 1994'te Ace Ventura (Budala Dedektif) filminde Jim Carrey ile başrolü paylaştı. 1996'da Scream serisinin ilk filminde Gale Hawthorne rolünü aldı ve serinin diğer 3 filminde de bu rolü sürdürdü. 2009 yılında Cougar Town dizisinin başrollerinden Jules Cobb karakterini canlandırmaya başladı ve birçok ödül adaylığı elde etti.

Daha önce Michael Keaton, Ian Copeland gibi isimlerle birliktelik yaşayan Cox, 1999'da David Arquette ile evlendi. 2013'te ayrılan çiftin 2004 doğumlu Coco adlı bir kızı bulunmaktadır. 2014'te Snow Patrol adlı grubun üyesi Johnny McDaid ile nişanlandı.