1975'te Falmouth, Massachusetts'te Christopher Anne ve Timothy Byers Affleck çiftinin çocuğu olarak dünyaya geldi. Ağabeyi Ben Affleck de ünlü bir oyuncudur. 9 yaşındayken anne ve babası ayrıldı. Ağabeyi Ben'le birlikte annesiyle kalan Casey Affleck bir süre Meksika'da yaşadı ve burada İspanyolca'yı öğrendi. 18 yaşında Los Angeles'a taşındı, burada ağabeyi ve Matt Damon ile bir süre yaşadı. Ancak bir süre sonra eğitimine geri dönerek George Washington ve Columbia Üniversiteleri'nde Siyaset Bilimi okudu. Ancak 2 yıl sonunda okulu bıraktı ve tamamen oyunculuğa odaklandı. İlk önemli rolü, 1995'te oynadığı Gus Van Sant filmi To Die For'daydı. Sonra yine Van Sant'ın Can Dostum (Good Will Hunting) filminde yer aldı. 2001'de Ocean's Eleven filminde orijinal 11'liden biri olan Virgil Malloy rolünde oynadı. Serinin devam filmleri Ocean's Twelve ve Ocean's Thirteen'de de yer aldı.
Kariyerinin seyrini değiştiren film, 2007 yapımı The Assassination of Jesse James by the Coward Robert Ford oldu. Burada Brad Pitt ile başrolü paylaşan ve Robert Ford performansıyla beğeni toplayan Affleck, Oscar adaylığı da dahil olmak üzere çok sayıda adaylık ve ödül kazandı. 2014'te Christopher Nolan'ın bilimkurgu filmi Yıldızlararası'nın kadrosundaydı. 2016'da Zor Saatler ve Kod 999'un yanında Yaşamın Kıyısında (Manchester by the Sea) filminde oynadı. Son filmdeki performansıyla olumlu yorumlar alan Affleck, Dram türünde En İyi Erkek Oyuncu dalında Altın Küre'yi, En İyi Erkek Oyuncu dalında Oscar ve BAFTA'yı kazanmayı başardı.
Yakın arkadaşı Joaquin Phoenix'in kardeşi Summer Phoenix ile uzun yıllar birlikte olduktan sonra 2006'da evlenen Affleck'in Indiana August (d. 2004) ve Atticus (d 2008) adında iki erkek çocuğu vardır. Çift, 2016 yılında yollarını ayırdı.
