Sarasota, Florida'da doğdu. İtalyan kökenli babası Carl Gugino, ortodonti uzmanıydı. Annesi ile babası, Carla henüz 2 yaşındayken ayrıldı ve Gugino, anne ve babasının farklı eyaletlerdeki evlerinde büyüdü. Gençlik yıllarında modellik ve sonrasında oyunculukla ilgilendi. 90'larla birlikte çok sayıda dizi ve filmde yer aldı. Komedi filmleri serisi Spy Kids'de Ingrid Cortez'i canlandırdı. Sin City, Righteous Kill, Watchmen, San Andreas, The Space Between Us gibi çok sayıda filmde oynadı.

Uzun yıllardır Venezuelalı yönetmen ve senarist Sebastian Gutierrez ile birliktedir.