1979'da Norwalk, Iowa'da doğdu. Annesi Catherine LaVonne öğretmen, babası Ronald Wayne Routh marangozdu. Iowa Üniversitesi'nde okuduğu yıllarda bir yandan modellik ve oyunculuk da yaptı. Okulu bırakarak New York'a taşındı ve dizilerde oynamaya başlayarak tecrübe kazandı. One Life to Live'de uzun süreli bir rolü oldu. Superman karakteriyle özdeşleşmiş Christopher Reeve'e ne kadar benzediğini, etrafındaki birçok kişiden yıllarca duyduğunu söyleyen Routh, 2006 yılında çekilen Superman Returns filminde Clark Kent'i canlandırarak büyük şöhret kazandı. En İyi Oyuncu ve Yükselen Yıldız dallarında Saturn Ödülü kazandı.

Chuck dizisinde Daniel Shaw karakterini oynayan Routh, 2014'te Arrow dizisinde ve sonrasında gelen The Flash ve Legends of Tomorrow gibi yapımlarda The Atom (Ray Palmer) rolüyle beğeni kazanmıştır.

2007'de Courtney Ford ile evlenen Routh'un 2012 doğumlu Leo James adında bir oğlu vardır.